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基于河北全省联动的孕妇耳聋基因筛查新模式的理论与实践

2022年06月17日 10:29  点击:[]  资料来源:

基于河北全省联动的孕妇耳聋基因筛查新模式的理论与实践



基于河北全省联动的孕妇耳聋基因筛查新模式的理论与实践
刘静 尹琳微 关静 单春光
郝桂敏 宋英鸾 周永青 郭明丽
赵建宏 张娇 陶得锋  赵立见 王秋菊

耳聋是一种常见的致残性疾病,属于全球关注的重大公共卫生问题[1-4]。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)最新数据显示,全球有15亿人患有某种程度的听力损失[5],其中约4.3亿人需要进行相应康复服务。预计到2050年,至少约7亿人需要进行听力康复,每年至少需9,800亿美元的政府财政支出,将会给社会和家庭带来沉重的经济负担[6]。因此,从上个世纪60年代开始的新生儿听力早筛查、早诊断、早干预一直是国际学界研究关注的热点,也是耳聋防控的重要举措[7, 8]。
1999年,我国开始实施新生儿听力筛查,并纳入了妇幼保健常规检查项目。在国家卫健委的督促指导下,克服了早期技术规范推广应用的种种困难,逐渐在全国范围开展,并取得了显著成效。2007年,在广泛开展新生儿听力筛查基础上首次融入了聋病易感基因的分子水平筛查,提出“新生儿听力与基因联合筛查”的双筛理念与模式[9],并在不断的实践中证实了新生儿听力与基因联合筛查较单纯的新生儿听力筛查具有第一时间发现患儿,第一时间发现病因,第一时间发现致病基因携带者的优势[10-12]。历经10余年的中国实践,以北京、天津为代表的多个省市在应用新生儿听力与基因联合筛查理念,在实现耳聋的早发现、早诊断、早干预方面成绩显著[3,13-16],同时建立了规模化的新生儿听力与基因联合筛查的中国模式,并越来越多地被国际同行所认同[17-23]。
随着新生儿听力与基因联合筛查项目的深入开展,越来越多数据表明新生儿父母携带的耳聋基因是将耳聋传递给新生儿的主要原因。那么,可否将耳聋基因筛查的关口前移至母亲孕期?通过对孕妇的常见耳聋基因进行筛查,结合遗传咨询和产前诊断,进一步实现耳聋的早干预?一直以来,由于孕期筛查处于时间紧迫,结果解读需求精,孕妇期望值高,干预手段有限等难题,国际上仅有少数小样本的临床实践报道[24],尚无大规模开展的经验可借鉴。因此,可否通过一个全省联动的民生项目,来实现河北省孕妇耳聋基因的规模化免费筛查?如何有效及高效实施?如何确定筛查时间?如何统一流程?如何解读结果?如何指导生育?孕妇是否有进行耳聋基因筛查的需求?对于民生项目的开展,孕妇是否满意?如何建立全省联动的专家共识?如何建立闭环的干预康复措施?一系列的问题需要研究和解决。由此,在前期充分酝酿和综合能力富集及准备的基础上,2019年9月河北省启动了全国第一个以全省联动模式开展的孕妇耳聋基因免费筛查民生项目。本文就项目的实施方案、技术规范、技术流程等进行论述,为后续相关项目在其它地区的开展提供更多的实践经验和理论参考,助力健康中国,惠及更多家庭,推广健康民生项目,不断提高出生人口素质。

1   方  法


1.1   项目设计

这是一项由政府督导、多部门协作的孕妇耳聋基因筛查民生项目。项目依托河北省卫健委妇幼处成立项目专家组及工作小组,制定制度,设计筛查转诊流程,明确各部门职责。省卫健委作为项目的主要实施和管理机构,所辖地市卫健委承担市级管理工作。确定以市级具备产前诊断资质的妇幼保健机构为项目定点产前诊断机构,以县(区)妇幼保健机构等助产机构为项目定点产前筛查机构,以“儿童听力筛查诊治中心”为全省耳聋患儿诊疗机构。各中心均按照集筛查、转诊、阳性病例召回、诊断、干预和随访为一体的统一流程和一体化服务模式执行,并接受考核。以全方位保障为群众提供方便、快捷、优质的筛查服务流程(图1)。

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图1   河北省孕妇耳聋基因筛查项目组织架构图

Fig.1   Flow chart of genetic screening program for hearing loss in pregnant women in Hebei province (GSP(HL) HB)


1.2   组织机构
1.2.1   专家组设立及职责
省卫健委联合耳鼻咽喉科学、遗传学、实验室医学、妇产科学、生殖医学、儿科学、伦理学等相关领域专家成立专家组,制订《孕期耳聋基因筛查专家共识》,负责指导项目实施、技术人员培训和疑难病例的多学科会诊。

1.2.2   工作组设立及职责
省卫健委妇幼处主导,负责全省孕妇耳聋基因筛查项目各环节的监督、管理和指导,确保工作正常运转。同时联合临床医生和临床实验室主任成立了一个工作组,为规范实验室检测及全省筛查相关各环节,制定《河北省孕妇耳聋基因筛查项目实施方案》,全省参照方案内容,统一执行开展实施。

1.2.3   项目筛查机构确定及职责
各地市助产机构设立为项目定点产前筛查机构,承担全市孕妇耳聋基因筛查的宣传教育、标本采集工作与本机构血片采集人员的管理和培训及阳性孕妇的转诊。

1.2.4   项目诊断机构确定及职责
各地市具备产前诊断资质的妇幼保健机构设立项目定点产前诊断机构,负责辖区内的定点产前筛查机构的统筹管理、信息管理、技术指导、人员培训及质量控制和阳性随访;负责定期向市卫健委妇幼处定期汇报工作开展情况;负责辖区内孕妇耳聋基因筛查采血人员的业务培训及筛查报告的审核、发放与管理,阳性病例的及时召回,为筛查结果阳性和高风险人群及时进行遗传咨询、耳聋基因全序列检测、产前诊断与新生儿随访等工作。

1.2.5   项目儿童听力筛查诊治中心确定及职责
从全省的医疗机构中,依据资质审核和现场复合两个方面,根据审核结果及专家组评审意见认定“儿童听力筛查诊治中心”,负责耳聋患儿的诊治、康复及干预。

1.3   队伍能力建设
全省范围内制作和发放孕妇耳聋基因筛查项目培训资料,包括:医生口袋书、科普手册、病例集手册、培训讲义等。组织安排市县医护人员参加全省组织的培训会、全国学术交流大会等,培训内容涉及遗传性耳聋理论基础、临床耳聋基因诊断、产前诊断应用、耳聋的遗传咨询、常见案例分析、项目流程等。根据培训内容进行考核,考核通过后方能从事项目筛查与诊断工作。各地市参加省级培训班的医护人员采用统一的培训内容,逐层培训的模式,将培训向下延伸到乡镇一级。

1.4   宣传和实践
在孕妇就诊科室分发或放置健康教育宣传材料,包括:宣传折页、卡片、展板、海报、视频等,向群众宣教科普孕妇耳聋基因筛查相关知识。同时利用全国爱耳日、出生缺陷防控日、残疾预防日、重大卫生宣传日、健康沙龙、义诊等机会通过报纸、广播、电视、网络等开展宣传,提高孕妇依从性和参与度。

1.5   筛查对象与筛查流程
自2019年9月1日至2021年8月31日,河北省辖区内进行孕期检查的孕妇,最初目标是针对全省户籍孕妇,随后扩展到包含本地户籍及持本地居住证的流动人口,自行选择是否进行筛查,所有参与者筛查前均签署知情同意书,筛查建议在孕15+6周前进行,适用于听力正常无耳聋家族史的孕妇。
选择进行筛查的孕妇在项目定点产前筛查机构进行采血,由接受专业培训的医护人员进行宣教,通过基因检测检出异常的孕妇,则转诊到项目定点诊断机构进入遗传咨询流程,筛查未检出异常的孕妇进入一般常规产检流程并进行跟踪随访。如夫妻双方为同一隐性基因突变携带者(高风险夫妇),则建议孕妇进行产前诊断。新生儿出生后,于72小时内进行听力筛查,听力筛查未通过者于42天进行听力复筛,复筛未通过者于3个月时进行听力学诊断。

1.6   耳聋基因筛查
本项目采用目标区域捕获测序技术针对中国人群4个常见的耳聋基因进行检测,包括先天性重度或极重度感音神经性耳聋基因GJB2;大前庭水管综合征相关基因SLC26A4;迟发型高频感音神经性耳聋相关基因GJB3;药物敏感性耳聋MT-RNR1基因。
2019年9月1日至2020年9月17日的基因检测采用GJB2 c.35delG,c.167delT,c.176_191del16,c.235delC,c.299_300delAT;SLC264 c.281C>T,c.589G>A,c.919_2A>G(IVS7-2A>G),c.1174A>G,c.1226G>A,c.1229C>T,c.1707+5G>A(IVS15+5G>A),c.1975G>C,c.2027T>A,c.2162C>T,c.2168A>G;GJB3 c.538C>T,c.547G>A;MT-RNR1 m.1494C>T和m.1555A>G位点共20个变异位点。由于GJB2 c.167delT检出率极低(335万新生儿的数据发现中国人群中的极低检出率,文章待发表),2020年9月18日至2021年8月31日将此位点删除,增加MT-RNR1 m.1095T>C位点。孕妇采样后,可通过民生项目公众号追踪检测状态,基因筛查结果分为“阴性”或“阳性”,检测结果阴性提示检测范围内未检出变异,检测结果阳性提示检测范围内检出变异。

1.7   项目开展情况满意度调查
在项目开展过程中,工作组设计了满意度调查问卷,根据专家意见进行反复修改而定稿,通过参与者问卷调研的结果来检测“实施项目”方案的可行性和满意度,同时收集项目参与者的意见和建议,为进一步完善孕妇耳聋基因筛查工作模式和工作流程提供依据。

1.8   建立信息化管理系统
为保证项目的顺利实施、快速推进与高效开展,省卫健委妇幼处建立了民生项目信息系统,集信息采集、检测结果记录、数据统计、随访为一体,评估全省层面的筛查情况。对筛查对象进行全程管控,全部采用电子化信息登记录入,有利于形成闭环式管理。各地市产前诊断机构医务人员定期进行随访,包括妊娠结局、新生儿听力情况、耳聋患儿诊断干预情况等,并将随访信息记录在信息系统。省卫健委不定期对各地市上报数据进行抽查核实,保障数据的准确性。

1.9   遗传咨询
项目定点机构依据耳聋基因检测报告,结合临床表型和家族遗传史等情况,提供风险评估和遗传咨询指导。若孕妇耳聋基因筛查结果为阴性,应解读为检测范围内未发现变异位点,不可评估为胎儿无遗传性耳聋风险;若筛查结果为阳性,筛查机构应及时通知其转诊到项目定点产前诊断机构进行遗传咨询与产前诊断,根据不同基因变异类型评估胎儿罹患耳聋的风险,并告知新生儿分娩后的干预措施,针对不同检测结果的遗传咨询标准参照《孕期耳聋基因筛查专家共识》。

1.10   统计学方法
采用比例检验,对不同年度的筛查率进行差异分析,同时对不同年度的遗传咨询率进行差异分析。我们采用R语言的prop. test函数两个比例进行比例检验,计算差异的P值,如果P<0.05,我们认为差异有统计学意义。

2   结  果

2.1   实施情况
自2019年9月1日至2021年8月31日,完成了全省11个地市,173个项目县全部覆盖。确定了259家项目定点产前筛查机构,11家项目定点产前诊断机构,4家省级儿童听力筛查诊治中心,15家市级儿童听力筛查诊治中心共同参与,建立了多中心联动并与信息系统相结合的全省孕妇耳聋基因筛查体系。为1,053,232例孕妇建档,709,386例孕妇进行了常见耳聋基因筛查,发现41,216例孕妇携带常见耳聋基因突变,耳聋基因筛查未通过率为5.81%。

2.2   队伍建设
累计举办31期全省大型培训会,共计培训3,500余人;组织6期前往解放军总医院耳聋遗传咨询进修班,共计培训30余人;同时在疫情期间,通过网络形式进行相关培训与病例分析,培训医师500余人。

2.3   满意度调查
在全省11个地市约139个医疗机构内开展了孕妇耳聋基因筛查项目孕妇满意度调查,共发放1,445 份问卷,有效问卷1,445份,有效率为100%。项目总体满意度为99.52%,其中,筛查前宣教满意度和筛查过程满意度分别为99.86%和99.45%,80.35%的孕妇在抽样后15天内拿到了耳聋基因检测报告,97%的孕妇在领取报告后收到医生的报告解读和提供的妊娠指导意见, 100%的孕妇认为项目流程指引清晰。同时,本次调查发现孕妇知晓本项目的途径呈现多样性,通过“医务人员主动宣传”知晓的比例最高(78.41%),“卫生服务中心宣传材料”次之,其余依次为“微信获知”、“妈妈圈”以及“其它途径”。

2.4   筛查覆盖率
1053,232例建档孕妇中709,386例选择进行耳聋基因筛查,全省覆盖率为67.3%(709,386/1053,232)。其中第一年(2019年9月1日-2020年8月31日)筛查303,533人,筛查覆盖率为54.7%(303,533/554,904),第二年(2020年9月1日-2021年8月31日)筛查405,853人,筛查覆盖率达到81.4% (405,853/498,328)。

2.5   遗传咨询率
41,216例阳性孕妇中的25,546例孕妇前往项目定点产前诊断机构进行了面对面的遗传咨询,遗传咨询率为62% (25,546/41,216)。另15,669例未前往医院进行面对面的遗传咨询阳性孕妇,由医师通过电话告知其结果并进行了指导和咨询。其中,第一年咨询9,711人,咨询率为59.99%(9,711/16,211),第二年咨询15,835人,咨询率为63.33%(15,835/25,005)。

2.6   产前诊断率、配偶检测率
本项目实施过程中,配偶的基因检测和孕妇的产前诊断是一个难点和较大的工作量。共建议17,607例携带GJB2基因致病突变孕妇的配偶进行相应基因全序列检测,其中,5,844例孕妇配偶进行GJB2基因全序列检测,配偶检测率为33.2% (5,844/17,607),567例男性偶检出携带GJB2基因致病变异,即567对夫妇同为GJB2 基因致病变异携带者,配偶阳性率约9.7%(567/5844),其中115对高风险夫妇选择进行产前诊断,产前诊断率为20.28% (115/567)。建议16,581例携带SLC26A4基因致病突变孕妇的配偶进行SLC26A4基因全序列检测,其中3,934例孕妇配偶选择进行SLC26A4基因全序列检测,配偶检测率为23.7% (3,934/16,581),216例男性检出携带SLC26A4基因杂合致病变异,配偶阳性率约5.49%(216/3,934),其中49对高风险夫妇选择进行产前诊断,产前诊断率为22.68% (49/216) (如表1所示)。

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2.7   产前诊断结果
164对GJB2/SLC26A4双阳夫妇进行产前诊断,检出62例胎儿不携带父母的耳聋基因突变(野生型),66例胎儿携带父母一方的杂合变异,36例胎儿被诊断为GJB2/SLC26A4复合杂合变异(基因受累),其中33个(91.7%,33/36)家庭因胎儿耳聋基因受累而选择终止妊娠,3例正常分娩(如表2所示)。

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2.8   统计学结果
对不同年度的筛查率进行差异分析,同时对不同年度的遗传咨询率进行比较。双边检验结果显示不同年度的筛查率有统计学差异,不同年度的遗传咨询率有统计学差异, 研究结果表明筛查率和遗传咨询率均有显著上升。

3   讨  论

3.1   孕妇耳聋基因筛查的全省联动新模式可行性分析
河北省是我国人口第6大省,有7,461万人口,为了预防和减少耳聋出生缺陷,针对孕期女性进行常见耳聋基因筛查,生育耳聋患儿高风险家庭进行精准咨询与生育指导,检出耳毒性药物敏感个体及家庭进行早期诊断,对于预防和减少先天性听力损失至关重要。本项目率先在国内建立了以政府为主导、全省网络建设联动、专家组指导技术下沉、实施规范与标准制定及建立统一转诊流程的覆盖全省的耳聋基因筛查新模式。按省卫健委有关部署,完全覆盖了全省11个地市,173个项目县,所有参与机构均采用统一流程开展规模化免费筛查工作。由于结果解读难度大,对各机构医护人员进行流程统一培训、定期督导考核筛查工作的执行及落实情况,在各个环节统一把控实施,共计培训3,500余人,有序完成709,386例次筛查,发现41,216例携带者,成功转诊25,546例阳性孕妇并进行遗传咨询,使项目转诊率及遗传咨询率达到62%,项目整体孕妇满意度达99.52%,全省稳步有序开展究其原因为采用统一的模式,使全省联动能够稳健实施,通过上述开展结果充分证明政府领导的联合筛查是可行并可借鉴的。

3.2   全省联动的孕期耳聋基筛查总体效果分析
孕期筛查作为我国预防出生缺陷的有效手段,在孕期主要通过筛查对孕妇进行多方保障,一般包括传染病筛查、超声检测、唐氏筛查或无创筛查、妊娠糖尿病筛查(糖筛)、妊娠高血压筛查及乙型链球菌筛查等。耳聋基因筛查一直也是孕妇家庭希望进行的,但流程上存在一定的挑战,所以政府为主导全方位保障支撑项目实施,避免了孕妇不知去哪里检测,不知检测后去哪里咨询,不知生育耳聋患儿后应该做什么,以“四定原则”保障项目开展:(1)定时:建档时进行宣教,建议孕15+6周前进行检测,检测实验室收到标本10个工作日内发放检测报告;(2)定位:选定建档立册的孕妇人群,使人群集中便于管理,在建档机构(项目定点筛查机构)进行筛查,项目公众号查阅检测报告,阳性通过“绿色通道”转诊到诊断机构,就诊结果记录在母子健康手册,出生聋儿转诊到听力筛查诊治中心进行听力学诊断,患儿前往康复中心进行康复,生育耳聋患儿夫妇生育二胎可前往辅助生殖中心选择胚胎植入前产前诊断(Pre-Implantation Genetic Diagnosis,PGD),跟踪随访采用统一信息系统。(3)定人:由受过统一培训的医护人员进行采血、宣教、报告解读、遗传咨询与转诊。(4)定期:信息上报、阳性随访、培训考核、问题督导定期进行。在筛查过程中我们也发现783例携带相同基因夫妇,若不进行筛查及遗传咨询,在不知情的情况下则有生育耳聋患儿的风险,生育患儿家庭在不知情的情况下就可能出现患儿因聋致哑及有不断出生此类患儿的风险。同时发现4,892例线粒体突变孕妇,如果不进行筛查则不知新生儿及母系家族成员均为氨基糖苷类药物禁用人群,全家族容易出现“一针致聋”。因此在孕期的特定时间内,将耳聋风险预测提前到孕期,帮助家庭致聋风险判断和管理,给予全方位的关注,有效的咨询,与孕妇一起有效保障胎儿的健康状况。

3.3   孕期筛查的认知度及对产前诊断的态度情况分析
在孕期实施耳聋基因筛查对孕妇而言是一个不断认知和提升认识的过程,由于全省民生惠民政策使耳聋基因筛查能在大范围内普及。在项目筛查的过程中,起初孕妇多数不了解基因检测,不了解生育患儿的风险,不了解检测的意义而较少参与进行检测,后期通过大量的宣教科普,在通过宣教了解遗传性耳聋概念后,孕妇了解遗传性耳聋相关知识并对基因检测逐渐重视,群众检测率和遗传咨询率逐年提高,检测率从第一年的54.7%提高到81.4%,遗传咨询率从59.9%提高到63.3%,间接反映了政府主导多方位宣传,医生宣教,增大了自愿受检人群比例。分析检测率和遗传咨询率提高的主要原因为:
(1)孕妇建档时医务人员推荐力度提高;
(2)宣传册,宣传板效能;
(3)专业人员简明扼要的讲解;
(4)检测免费;
(5)偏远地区逐渐被覆盖;
(6)人们重视程度逐渐提高。
本项目的数据表明,在河北省33.2% GJB2突变孕妇配偶选择进行基因检测,22.7%携带者夫妇选择进行产前诊断。既往曾有研究对上海交通大学和同济大学的975名学生和职工针对进行遗传性耳聋携带者筛查和产前诊断态度进行随机问卷调查,发现在假设携带隐性GJB2突变的情况下,86.9%的人建议配偶进行基因检测。如果两人均为同一基因携带者,88.7%的人会选择进行产前诊断,如果胎儿为基因型受累者则80.7%选择终止妊娠[25]。本研究在实践中发现,配偶检测率和产前诊断率明显低于早期问卷的预期情况,如果胎儿为基因型受累者本研究中则91.7%选择终止妊娠,远远高于假设下“如果胎儿为基因受累者”大家对生育耳聋患儿的态度。分析可能原因为受检人群年龄、婚姻状态、受教育程度、对疾病的了解程度、疾病对家庭影响的不同认识导致结果存在差异。从本项目数据结果提示在河北省广泛开展孕妇筛查项目时,不但对孕妇进行筛查,针对未进行检测的高风险家庭新生儿出生后进行听力筛查也不容忽视,定期随访、发现耳聋患儿及时转诊也尤为重要。

3.4   孕期耳聋基因筛查的优势不足分析及对策
本研究中全省筛查率从第一年的54.7%升至81.4%,但仍有部分孕妇未进行常见耳聋基因筛查,尚存在71.4%阳性孕妇配偶由于认知不足而未进行进一步检测。因此,未来将结合实际情况,进一步加强宣传,简化流程,高效转诊,智能化随访,及时发现聋儿并及时干预康复,让更多百姓受益。同时,河北省政府颁布了《河北省2022年20项民生工程实施方案》,将孕妇耳聋纳入河北省民生工程,做到应查尽查、全覆盖,有效预防聋哑儿,不断提高出生人口素质。

4   结  论

本项目成功探索了全省联动的孕妇耳聋基因筛查新模式,建立了以孕期耳聋基因筛查为切入点的耳聋防控闭环管理模式,以及在新生儿出生后早发现耳聋患儿,及时进行助听、人工耳蜗干预及康复指导,此外对于已孕育耳聋患儿的家庭,在致病基因明确基础上可在二胎、三胎时实施胚胎植入前产前诊断阻断耳聋基因的垂直传递。同时,河北以全省联动模式从政策制度、人才培养、技术支撑等方面形成了多中心合作管理体系,对耳聋防控工作具有重要意义。
致谢:本项目得到河北省11家项目定点产前诊断机构、279家项目定点产前筛查机构及19家河北省儿童听力筛查诊治中心所有医务人员的全力协作,得到河北省孕妇群体及家庭的积极配合与支持,在此一并致以衷心的感谢!


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